Was gibt es Neues bei der pontocerebellären Hypoplasie? Ein Update zu Genen und Subtypen

Ausgangslage

Die PCH wurde vor über 100 Jahren erstmals beschrieben. Ursprünglich ging man von einer reinen Entwicklungsstörung bestimmter Hirnareale aus. Spätere Forschungen zeigten jedoch, dass vielen Formen eine Neurodegeneration zugrunde liegt, die noch vor der Geburt einsetzt. Die Klassifikation der Subtypen erfolgt mittlerweile anhand der Symptomatik, Bildgebung des Hirns und der genetischen Ursache. Alle bekannten Formen folgen einem autosomal-rezessiven Erbgang, was bedeutet, dass beide Elternteile Anlageträger sein müssen.

PCH1

PCH1 ist charakterisiert durch eine Hypoplasie von Kleinhirn und Pons in Kombination mit einer Degeneration der Motoneurone der Wirbelsäule, ähnlich der spinalen Muskelatrophie (SMA). Daraus resultieren eine schwere Muskelschwäche und Ateminsuffizienz. Während einige Verläufe kurz nach der Geburt letal enden, überleben andere Patienten bis ins Jugendalter. Zu den auslösenden Genen zählen EXOSC3, EXOSC8, SLC25A46 und selten VRK1. Der Schweregrad der Erkrankung variiert in Abhängigkeit von Genotyp und Mutation stark.

PCH2

Dies ist die häufigste und am besten untersuchte Form, meist verursacht durch eine spezifische Mutation im TSEN54-Gen.  Initial zeigen die Säuglinge Trink- und Schluckstörungen, im Verlauf entwickeln sich schwere Bewegungsstörungen, Epilepsie und es fehlt nahezu jegliche kognitive Entwicklung. Aufgrund der Hirnatrophie entsteht eine fortschreitende Mikrozephalie. Das MRT zeigt eine charakteristische „Libellenform“ (dragonfly-like) des Kleinhirns. Die Lebenserwartung ist reduziert; viele Kinder versterben im Kindesalter.

PCH3

PCH3 ist charakterisiert durch eine fortschreitende Mikrozephalie, Krampfanfälle, Wachstumsverzögerung und dysmorphe Gesichtszüge. Im Gegensatz zu PCH2 fehlen die typischen unwillkürlichen Bewegungsstörungen. Ursächlich sind Mutationen im PCLO-Gen. Weltweit sind nur wenige Fälle beschrieben.

PCH4&5

Innerhalb des TSEN54-assoziierten Krankheitsspektrums stellen PCH4 und PCH5 die schwerwiegendsten Subtypen dar. Die Symptomatik beginnt oft pränatal (Polyhydramnion, Gelenkkontrakturen). Postnatal kommt es zu Atemversagen und schwerer Unterentwicklung des Hirns. Ein Überleben der Neugeborenenperiode ist selten. PCH5 wird heute als Teil von PCH4 betrachtet.

PCH6

Dieser Subtyp ist assoziiert mit frühkindlicher, schwerer Epilepsie, fortschreitender Hirnatrophie und oft erhöhten Laktatwerten, was auf eine mitochondriale Dysfunktion hinweist. Ursache sind Mutationen in RARS2, einem für die mitochondriale Energieproduktion notwendigen Gen. Die Entwicklung der Kinder ist schwer beeinträchtigt und ihre epileptischen Anfälle sind schwer zu therapieren.

PCH7

Die PCH7 ist ein ungewöhnlicher Subtyp, da neben Hirnfehlbildungen auch Störungen der Geschlechtsentwicklung auftreten, insbesondere bei männlichen Patienten. Es zeigen sich schwere Entwicklungsverzögerungen, Muskeltonusstörungen, epileptische Anfälle sowie eine ausgeprägte Hypoplasie von Pons und Kleinhirn. Ursächlich sind Mutationen im TOE1-Gen.

PCH8

PCH8 ist extrem selten und scheint einen nicht fortschreitenden Verlauf zu haben, d. h. die Symptome verschlimmern sich nicht. Trotz schwerer Entwicklungsverzögerung und Bewegungsstörungen erreichen einige Kinder die Gehfähigkeit. Die Bildgebung zeigt eine deutliche Unterentwicklung von Pons und Kleinhirn. Ursächlich ist eine Mutation im Gen CHMP1A, das für Zellwachstum und Genregulation zuständig ist.

PCH9

PCH9 führt zu fortschreitender Mikrozephalie, schwerer kognitiver Beeinträchtigung, Visusminderung sowie Schluckstörungen und Spastik Ältere Patienten können eine Neuropathie entwickeln. Verursacht wird dieser Subtyp durch Mutationen im Gen AMPD2, was die Herstellung von Purinen, wichtigen Zellbestandteilen stört.

PCH10

PCH10 wurde vorwiegend in türkischen Familien beschrieben. Klinische Merkmale sind schwere Entwicklungsverzögerung, epileptische Anfälle, fortschreitende Spastik und Nervenschäden. Das MRT zeigt Auffälligkeiten des Hirnstamms, aber nur geringe Auffälligkeiten des Kleinhirns. Die ursächlichen Mutationen liegen in CLP1, was an der RNA-Prozessierung beteiligt ist und mit dem TSEN-Komplex interagiert.

PCH11

PCH11 ist eine weitere nicht-degenerative Form. Symptome umfassen Entwicklungsverzögerung, Hypotonie und Mikrozephalie, wobei einige Patienten gehfähig sind und willkürliche Bewegungen zeigen. Auslöser sind Mutationen in TBC1D23.

Behandlung und Therapie

Es gibt keine Heilung für PCH. Der Fokus liegt auf der symptomatischen Behandlung:

• Ernährung per Sonde oder PEG
• Überwachung und Behandlung von Atemproblemen
• Antiepileptische Medikamente
• Physiotherapie und Hilfsmittelversorgung

Der Erfolg von spezifisch eingesetzten Medikamenten kann individuell variieren. Experimentelle Therapien (z. B. für PCH9) werden erforscht, sind aber noch nicht etabliert.

Differentialdiagnose

Viele Erkrankungen ähneln dem radiologischen Bild einer PCH (Unterentwicklung des Kleinhirns und des Hirnstamms). Eine gründliche Interpretation von MRT, Klinik und Genetik ist besonders wichtig.

Differentialdiagnosen der PCH umfassen:

• Kongenitale Störungen der Glykosylierung
• CASK-assoziierte Erkrankungen
• Tubulin-assoziierte Hirnfehlbildungen
• RELN- und VLDLR-assoziierte Erkrankungen
• Muskeldystrophien mit Auswirkungen auf das Hirn
• Hoyeraal-Hreidarsson-Syndrom
• Spinocerebelläre Ataxien
• ATADA3-assoziierte Erkrankungen
• Folgen extremer Frühgeburtlichkeit

Jede dieser Erkrankungen lässt sich anhand spezifischer Merkmale von PCH unterscheiden.

Krankheitsmechanismen der PCH

Viele Subtypen basieren auf Defekten der RNA-Prozessierung oder der Proteinsynthese, die für die Hirnentwicklung notwendig sind. Bei anderen kommt es zu mitochondrialen Dysfunktionen, Defekten der Zellstruktur oder Transportstörungen innerhalb der Zelle. Das Kleinhirn scheint besonders während des späten Wachstums in der Schwangerschaft vulnerabel für diese Störungen zu sein.

Inzidenz

PCH ist eine sehr seltene Erkrankung. Die Inzidenz der häufigsten Form, PCH2A, wird auf unter 1:200.000 Geburten geschätzt. Viele Subtypen sind nur in wenigen Familien weltweit bekannt.